Der Vorgängerbau der Katharinenkirche war eine mittelalterliche Doppelkapelle des 14. Jahrhunderts. 1590 wurden die dem Heiligen Kreuz und der Heiligen Katharina und Barbara geweihten Kapellen zu einer Kirche zusammengelegt. Wegen ihrer Baufälligkeit errichtete Stadtbaumeister Melchior Heßler (ca. 1619–1690) zwischen 1678 und 1681 einen Kirchenneubau.
Das in seiner Grundstruktur bis heute erhaltene Gebäude vereint Elemente des Barock und der Gotik. Mit der an der Südseite aufgestellten Kanzel und der Doppelempore bekam der Innenraum den Charakter einer Predigerkirche. 1778 wurde das barocke Deckengemälde von Simon Heusslin übertüncht. Es zeigte vorrangig Motive aus dem Leben Jesu (Taufe, Gefangennahme, Auferstehung, Himmelfahrt).
Am 22. März 1944 brannte die Katharinenkirche infolge eines Bombenangriffes vollständig aus. Die Innenausstattung ging dabei bis auf den rechtzeitig ausgelagerten Bilderzyklus und einige eingemauerte Epitaphe verloren. Der schlicht gehaltene Wiederaufbau erfolgte 1950 bis 1954 durch die Architekten Theo Kellner (1899–1966) und Wilhelm Massing (1904–1981). Zentrales Element der neuen Innenraumgestaltung sind die 17 Glasfenster, die der Künstler Charles Crodel (1894–1974) schuf. Die Katharinenkirche ist eine der acht Dotationskirchen der Stadt Frankfurt.